近几天，病毒功能增强试验，这个名词再度进入公众视野。当时时间，1月27日，著名的药物与疫苗生产商，辉瑞公司，在自家的官网上发布了撇清声明，表示尚未进行功能获得或定向进化研究。那么，病毒功能增强试验，是什么技术？为何如此敏感？疫苗研发与病毒定向进化之间，是什么关系？会不会引起麻烦，让大家一起摊上大事呢？
咱们先说源头。自20世纪90年代末以来，基因工程技术，取得了长足进步，经过培训，练好基本功，就能够根据基因组序列，组装新的病毒株，而且，可以添加特定的突变。这种技术，实际上，从现代微生物研究创始之初，就已经开始探索和应用。比如，通过动物细胞或组织中的长期传代或反复转移，让病原体失去伤害人类的能力，从而获得制备疫苗的材料。巴斯德发明狂犬病减毒活疫苗，就是这么干的。
所谓病毒功能试验，也叫功能获得或定向进化研究，英文是gain of function，简称GOF，就是利用基因编辑技术，对病毒进行改造，强化新合成的病毒的功能。比如，更改新冠病毒表面刺突蛋白结合域的某几个基因组，新的病毒可能与人体细胞的ACE2受体结合能力更强，病毒就更容易进入细胞。
在冠状病毒研究领域，有1位顶级大咖，叫巴里克，供职于美国北卡罗莱纳大学。这位咖，在2003年，弄出了1套合成SARS病毒的全基因序列的反向遗传克隆平台。2013年，中东呼吸综合征疫情之后，老巴又率先使用这项技术，合成了MERS病毒。鼓捣这些事，理由是通过改变病原体，观察发病机制、传播方式、宿主范围，增加对病原体的认识，以便在疫苗和药物研发方面先行一步。
相信大家能够明白，即使全部的专业人员，都是善良的，病毒功能增强试验，仍然具有很大风险。比如，老巴的生物安全3级实验室，自2015年以后，多次发生泄漏事故，而美国官方，也于2014年宣布暂停病毒功能增强研究的相关资助。但是，这样的作秀，不会妨碍大咖们的事业，老巴那个级别的大咖，不会缺钱，识相的药商会抢着与他合作，比如，新冠病毒流行开始后，第1个夺目药物，瑞德西韦的开发，就受到过老巴的耐心指导，而美国官方，也于2017年解除了病毒功能增强试验的禁令。
辉瑞公司发布的声明要点是，在新冠疫苗的持续开发中，尚未进行功能获得或定向进化研究，公司与合作者共同进行了研究，其中使用原始新冠病毒毒株，表达来自新的受关注毒株的刺突蛋白，一旦公共卫生部门确定了1种新的关注变种，公司就开展此项工作。
辉瑞公司声称，相关研究提供了1种快速评估现有疫苗，诱导中和新的受关注变体的能力的方法。然后，通过同行审议的期刊，提供数据，并且将其用作确定是否需要更新疫苗的步骤之一。此外，公司还开展了体外培养，以确定抗病毒药物奈玛特韦的潜在耐受突变。对于自然进化病毒的评估，大部分使用计算机模拟或主要蛋白酶的突变进行，少数情况下，当完整病毒不包含任何已知的功能获得性突变时，可以对此类病毒进行工程改造，以评估细胞中的抗病毒活性。
看明白没？技术是杠杠滴，为了大家，也是做了一些研究的。辉瑞公司，在新冠病毒疫情期间，通过疫苗和药物，赚得大笔利润，被盯上，是自然的。而且，大咖巴拉克，正在为1项高达10亿美金的诉讼而焦虑，起诉者的理由是，怀疑巴拉克，为了卖药，在病毒上玩了手脚。
客观来讲，面对不断变异的新冠病毒，的确需要未雨绸缪。比如，奥密克戎与原始毒株相比，刺突蛋白上出现了30多个突变，其中多数位于受体结合域RBD，许多突变株已经具有强大的免疫逃逸能力。曾经感染过、接种过疫苗，也可能再次感染，不仅疫苗的防护效果下降，疫情期间获得授权使用的中和抗体，也纷纷失效，最近，阿斯利康的中和抗体授权，又被美国食品与药品管理局FDA收回，效果差，不再给机会现眼。
新冠病毒变异株，尤其是XBB之类的重组变异株，呈现了免疫原罪现象，免疫系统建立了针对某个抗原的免疫记忆之后，再遇到1个新的类似抗原时，会优先激活针对老旧抗原的免疫反应。比如，重组接种某1种由原始毒株制备的灭活疫苗后，产生的中和抗体，主要对原始毒株产生中和活性，对新的变异株的免疫反应较弱。结果，新的变异株流行时，接种疫苗次数较多的人，反而症状更严重。因此，提前预判病毒变异的方向，制备相应的疫苗，才能真正发挥作用。当然，如果能够研发针对多种突变的所谓多能疫苗，是最理想的方法。可惜，流感疫苗的研究过程告诉我们，目前真的做不到。
辉瑞的声明，不算此地无银三百两，而是必须澄清事实。因为，科学研究是双刃剑，为了提前研发疫苗和药物，就要了解病原体的结构变化，从这个角度来讲，病毒功能增强试验，或许是必备的路径。但是，也难免滋生阴谋论，身正不怕影子歪，关键是真正地行得端、立得正。毕竟，已经有实验室将新冠病毒的原始株与奥密克戎结合，生成了奥密克戎S，这种合成病毒，可使小鼠的死亡率达到80%，仅仅几个关键部位的基因组变化，就会大幅提升病毒的致病性及致死率，兹事体大，不能不防喔。
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